Alergija pelėsiams

Alergija pelėsiams

Įvadas

Pelėsiai – tai daugialąsčiai mikroorganizmai, priskiriami grybų karalystei.  Jie sudaryti iš siūlų, vadinamų hifais, kurie formuoja micelį, o dauginimasis vyksta sporomis. Pelėsiai dar vadinami grybeliais, mikroskopiniais grybais, siūliniais grybais, mikromicetais ar tiesiog grybais. Grybelių metabolizmas nėra panašus į gyvūnų ir augalų. Grybeliai sekretuoja fermentus į savo aplinką ir absorbuoja fermentų suskaidytas medžiagas [1]. Tai labai paplitusi mikroorganizmų grupė, kuri gali lengvai adaptuotis prie įvairių, net ir labai sudėtingų, aplinkos, oro ar mitybos sąlygų. Dėl didelio fermentinio aktyvumo, kaip mitybinę terpę, gali panaudoti net labai paprastą substratą, pavyzdžiui, plastiką [2]. Pelėsių sporos yra atsparios vandens trūkumui, todėl sausoje aplinkoje gali išgyventi daugelį metų ir su oro teršalais, dulkėmis nukeliauti tūkstančius kilometrų [3]. Pasikeitus aplinkos sąlygoms, padidėjus drėgmei, vėl pradeda augti ir aktyviai funkcionuoti. Grybeliai gerai ištveria nulinę ar net neigiamą žiemos temperatūrą, be to, dažnai nežūva 50 °C ir didesnės temperatūros sąlygomis. Jie paplitę visose Žemės rutulio klimatinėse zonose ir geografinėse platumose [4]. Gamtoje jie atlieka organinių medžiagų skaidymo funkciją, todėl didžiausias jų kiekis aptinkamas dirvožemyje. Sporas išnešioja vėjas. Miestuose, šalia magistralių, transporto sukeltas turbulentinis judėjimas gali skatinti grybelių patekimą į orą iš dirvos, greta esančių pastatų, medžių, todėl šalia judrių gatvių sporų koncentracija gali būti didesnė [5]. Pelėsiai naudojami ir pramonėje, pavyzdžiui, maisto, antibiotikų, fermentų gamyboje [6]. Grybelių sporų kiekis aplinkoje priklauso nuo sezono. Didžiausia jų koncentracija pasiekiama vasarą ir rudenį dėl gausaus maisto medžiagų kiekio dirvožemyje, tinkamos temperatūros ir drėgmės [7]. Aiški sezoninė grybelių koncentracijų kaita nustatyta Vilniaus ore. Žiemą ore buvo 3 kartus mažiau grybelių, palyginti su vasara. Iš Vilniaus oro išskirti ir nustatyti 402 rūšių grybeliai, kurių aptinkamumo dažnis įvairiu metų laiku buvo nevienodas. Daugiausia grybelių rūšių aptikta vasarą, mažiausiai – žiemą [5].  Dideli sporų kiekiai randami ne tik lauke, tačiau ir gyvenamosiose patalpose. Į vidų sporos patenka oru arba yra pernešamos žmonių bei gyvūnų. Geriausios sąlygos pelėsiui vešėti patalpose yra padidėjusi drėgmė, silpna ventiliacija ir saulės apšvita, patalpų kondicionavimo sistemų naudojimas [8, 9]. Tokios sąlygos yra rūsiuose, skalbimo, vonios kambariuose ir virtuvėse, o ūkiuose – vasarnamiuose, mediniuose nameliuose. Baseinų ir saunų lankytojai taip pat dažniau susiduria su šiais alergenais. Patalpose pelėsių augimo protrūkiai dažniausiai pastebimi ant drėgnų tapetų ar tarp plytelių esančio grunto [10]. Augalų auginimas namuose taip pat gali didinti pelėsio koncentraciją ore, nes, pavyzdžiui, Aspergillus grybelių sporų dažnai randama vazoninių augalų dirvožemyje [11]. Pelėsių kolonijos pastebimos kaip žalsvos, rudos ar juodos spalvos dėmės. Pelėsio taip pat gali būti randama ne tik gyvenamosiose patalpose, bet ir darbo vietose. Kai kurių profesijų atstovai susiduria su dideliu kiekiu pelėsių sporų ir toksinų. Dažniausiai tai yra maisto pramonės darbuotojai, ūkininkai, sodininkai, atliekų perdirbimo ir lentpjūvių darbuotojai [12–15].

 

Grybelių reikšmė alerginėms ligoms

Alergijas dažniausiai sukelia Alternaria, Cladosporium, Penicillium, Aspergillus genčių atstovai [16, 17]. Alergija šiems grybeliams gali pasireikšti ne tik įprastais kvėpavimo takų alergijos simptomais – alerginio rinito, konjunktyvito, astmos, bet ir daug sudėtingesnėmis alerginėmis kvėpavimo takų ligomis.

Nors alergija grybeliams aprašyta prieš 300 metų, tačiau ilgą laiką jų, kaip alergenų, svarba iki šių dienų vertinama kontroversiškai [18–20]. Grybeliai dažniausiai sukelia kvėpavimo takų ir odos simptomus, tačiau šiame straipsnyje plačiau aptarsime alergenų reikšmę kvėpavimo takams.

Epidemiologinių tyrimų duomenimis, patalpose ir lauke esantys grybeliai atlieka svarbų vaidmenį kvėpavimo takų ligų patogenezėje. Dažnesnis įsijautrinimas grybeliams nustatomas ne tik astma sergantiems asmenims, bet yra rizikos veiksnys astmai išsivystyti [21, 22]. Nustatyta, kad pelėsio kvapas namuose, patalpų drėgmė ir matomos pelėsių kolonijos yra susijusios su astmos išsivystymu vaikams ir simptomų sunkumu [23], nors kai kurie tyrimai šio ryšio nepatvirtina [24, 25]. Kitų studijų duomenimis, pelėsio vešėjimas patalpose yra rizikos veiksnys kosulio dažniui, padidėjusiam didžiausio iškvepiamo srauto kintamumui ir astmai [26–30]. Taip pat nustatyta sąsaja tarp sporų koncentracijos ir hospitalizacijos poreikio astmos gydymui ir buvo susijusi su astmos paūmėjimais, pasibaigusiais mirtimi. Tarkime, Čikagoje (JAV) mirčių nuo astmos skaičius buvo 2 kartus didesnis dienomis su didele sporų koncentracija ore, palyginti su dienomis, kai ji buvo maža [31].

Atmosferoje grybelių sporų yra nuolat [31]. Dėl didelio pelėsių rūšių spektro ir jų nustatymo  sudėtingumo žinių apie aplinkos grybelius ir jų svarbą vystantis alerginėms ligoms trūksta. Neseniai Korėjoje atliktu tyrimu nustatyta, kad ore yra 40 potencialiai alergiją sukeliančių pelėsių genčių [32].

Grybelių sporos į žmogaus organizmą gali patekti per kvėpavimo takus, virškinimo sistemą ar patekti ant odos [37]. Sporų dydis ir kiekis, sukeliantis simptomus, skiriasi tarp skirtingų grybelių rūšių. Paaiškėjo, kad sporų kiekio vertinimas ore nėra toks tikslingas, nes tyrimais nustatyta, jog ne tik sporos, bet ir grybelių fragmentai ir visai mažos jų dalelės gali būti pakankamas alergenų šaltinis, sukeliantis simptomus [34].

 

Grybelių alergenai

 

Šiuo metu Tarptautinis alergenų nomenklatūros subkomitetas yra patvirtinęs 107 alergenus, išskirtus iš 28 grybelių genčių [17]. Grybeliai produkuoja didelį kiekį su IgE reaguojančių molekulių, tačiau ne visos jos yra svarbios diagnostikoje. Pagrindinis veiksnys, lemiantis alergeno svarbą, yra dažnis, kai jam specifinių IgE randama pacientams, įsijautrinusiems tam grybeliui. Tuo remiantis, alergenai skirstomi į didžiuosius (randama >50 proc. pacientų) ir mažuosius (reaguoja <50 proc. pacientų) alergenus [17]. Duomenys apie grybelių alergenų molekulinę seką ir struktūrą formuoja supratimą apie jų biologinę ir imunologinę reikšmę ir yra svarbūs naujoms gydymo ir diagnostikos kryptims [35].

Žinios apie alergenų sandarą, jų panašumą į kitų baltymų seką yra svarbios, įvertinant kryžminių reakcijų galimybę. Kryžmiškumas gali pasireikšti ir tarp angliavandeninės alergeno struktūros dalies. Kryžminės reakcijos gali pasireikšti tarp to paties skyriaus atstovų baltymų, tarp skirtingų grybelių skyrių ar net nesusijusių baltymų [36], pavyzdžiui, žmogaus baltymų. Kliniškai kryžmiškumas pasireiškia IgE susidarymu prieš įvairius alergenus, net prieš mažą alerginį aktyvumą turinčias struktūras (pavyzdžiui, angliavandenines determinantes), todėl tyrimų rezultatai gali būti teigiami, bet neatspindėti tikrosios klinikinės svarbos.

 

Grybelių paplitimas Lietuvoje

Dažniausiai Lietuvos miestų ore buvo aptinkamos šios grybelių rūšys: Aspergilius niger (aptikimo dažnis – 84,2 proc.), Cladosporium herbarum (63,78 proc.), Alternaria alternata (62,99 proc.), Aspergillus fumigatus (57,48 proc.), Aureobasidium pullulans (56,69 proc.), Cladosporium cladosporioides (56,69 proc.), Botrytis cinerea (43,71 proc.), Penicillium funiculosum (42,52 proc.), Geotrichum candidum (33,07 proc.). Pagrindiniai šių ore randamų grybelių į orą patekimo šaltiniai yra dirva ir augalinės liekanos [5].

 

Alternaria

Alternaria (1 pav.) gentį sudaro daugiau nei 270 grybelių rūšių. Daugiausia jų – augalų patogenai (2 pav.) [37]. Alternaria yra lauko pelėsis, tačiau dažnai jį galima rasti ir patalpose [38, 39]. Alternaria grybelių sporos yra 20–40 µm dydžio ir, palyginti su kitų pelėsių sporomis, yra didesnės, todėl lengvai užsilaiko nosies ertmėje [40]. Gerai žinoma dažniausiai sutinkamo Alternaria rūšies grybelio, Alternaria alternata, kaip alergeno, reikšmė. Nustatyta stipri koreliacija tarp įsijautrinimo Alternaria rūšies pelėsiams ir alerginio rinito [41] bei astmos [42–46] išsivystymo, taip pat ir astmos sunkumo [47–49]. Alternaria grybeliams jautriems asmenims pasireiškia sunkūs astmos paūmėjimai [50, 51]. Be to, tyrimais nustatyta, kad tai svarbus aplinkos alergenas vaikams, nes yra susijęs su švokštimu sulaukus 2–3 mėnesių [52].

Alternaria pelėsis veši patalpose, kur drėgna aplinka, pavyzdžiui, vonioje ant vandens čiaupų ar nuolat drėkstančių sienų [53], tačiau alergeno reikšmė patalpose nėra gerai ištirta. Vidinė pelėsio koncentracija priklauso nuo jo koncentracijos lauke [54], todėl nuo aplinkos nepriklausomą vidinę koncentraciją  nustatyti sunku.

Alt a 1 yra svarbiausias ir specifiškiausias alergenas, kurio serologinis paplitimas yra 90 proc. tarp Alternaria alternata grybeliui įsijautrinusių individų [55]. Kitas svarbus alergenas yra Alt a 2–25 kD aldehido dehidrogenazė ir Alt a 5 – enolazė, kuri atpažįstama 20–50 proc. Alternaria alternata grybeliui jautrių individų [56, 57].

 

Cladosporium

Cladosporium gentį sudaro daugiau nei 750 grybelių rūšių [58]. Šie grybeliai formuoja alyvuogių žalumo ar rudas matomas kolonijas ir turi konidijų, suformuotų iš paprastųjų ar šakotųjų grandinių (3 pav.). Daug Cladosporium grybelių rūšių yra augalų patogenai (4 pav.) [59]. Cladosporium gentis tarp pelėsių yra viena labiausiai paplitusių, o Cladosporium herbarum – viena dažniausių sutinkamų aplinkos rūšių. Panašiai kaip ir Alternaria gentis, Cladosporium yra išorinės aplinkos pelėsis [38, 60], tačiau dažnai aptinkamas ir patalpų aplinkoje [53, 61]. Taip pat yra stipri koreliacija tarp išorinio ir vidinio pelėsio koncentracijos [54]. Klinikinė Cladosporium reikšmė yra panaši į Alternaria [6264], bet įtaka astmai silpnesnė. ECHRS (angl. European Community Respiratory Health Survey) duomenimis, teigiamų odos mėginių dažnis Cladosporium yra 1,7 proc., palyginti su Alternaria (3,3 proc.) [65]. Cladosporium koncentracijos, sukeliančios alergijos simptomus, slenkstis yra 3 000 sporų/m³, o Alternaria  100 sporų/m³ [66, 67].

Nepaisant to, kad daug pelėsio baltyminių alergenų yra identifikuota, pagrindinis specifinis šio pelėsio alergenas vis dar nėra rastas. Išskyrus Cla h 8, kiti nustatyti alergenai yra kryžmiškai reaguojantys mažieji alergenai [20]. Cla h 8  nuo NADPH priklausanti manitolio dehidrogenazė  atpažįstama 57 proc. pacientų, turinčių alergiją Cladosporium herbarum [20], ir turi 75 proc. sekos panašumą į Alt a 8  nuo NADPH priklausančią manitolio dehidrogenazę, randamą A. alternata [68]. Dėl šio natūralaus kryžmiškumo monosensibilizacija Cladosporium pelėsiui yra santykinai reta [69].

 

Penicillium

Gentis taip pavadinta dėl pelėsio struktūros, primenančios dailininko teptuką (lot. Penicillus) (5 pav.) [37]. Penicillium yra mėlynos ar žaliai mėlynos spalvos kolonijas formuojantis pelėsis, randamas vaisių ar daržovių paviršiuje (6 pav.) ir yra naudojamas mėlynojo pelėsio sūrio gamyboje. Penicillium genties pelėsių taip pat randama tiek lauke, tiek patalpose [38, 54.]. Vidinės aplinkos veiksniai, tokie kaip netinkamas šildymas, ventiliacija, gyvūnų laikymas, vandens nuotėkis ir saulės šviesos trūkumas, didina Penicillium pelėsio koncentraciją patalpose [70]. Alternaria ir Cladosporium pelėsių kiekis patalpose priklauso nuo koncentracijos lauke [54].  Penicillium rūšių randama visur, kur yra organinių medžiagų, ir gali augti sąlygomis, kai yra labai mažai vandens [57].

Nustatyta ir patvirtinta WHO-IUIS (angl. World Health Organization and International Union of Immunological Soceties) subkomiteto daugybė skirtingų Penicillium genties alergenų, tačiau specifiniai genčiai ar rūšiai nėra nustatyti. Šiuo metu pagrindiniai Penicillium alergenai yra šarminė ir vakuolių serino proteazės, kurios priskiriamos 13 ir 18 grupės alergenams [20, 70, 71]. Dėl šių alergenų panašumo į homologinius A. fumigatus alergenus (Asp 13, Asp f 18), monosensibilizacija Penicillium genties pelėsiams yra santykinai reta [69]. Penicillium taip pat gali sukelti alerginį pneumonitą [7274].

 

Aspergillus

Pavadinimas Aspergillus susijęs su mikroskopine pelėsio struktūra, kuri yra panaši į liturginį instrumentą, skirtą šlakstyti šventintą vandenį (lot. Aspergillum) (7 pav., 8 pav.) [75]. Pelėsis paplitęs visame pasaulyje, daugiausia jo randama dirvožemyje bei gendančio maisto paviršiuje [76]. Aspergillus fumigatus, A. terreus, A. nidulans ir A. niger yra rūšys, dažniausiai sukeliančios žmogaus ir gyvūnų ligas. A. fumigatus yra dažniausias oportunistinis grybelinės infekcijos sukėlėjas [77]. Įsijautrinimas A. fumigatus pelėsiui yra susijęs su sunkia persistuojančia suaugusiųjų astma [78]. Taip pat šis grybelis gali sukelti rinitą, alerginę bronchopulmoninę aspergiliozę [79], alerginį grybelinį rinosinusitą [80], alerginį pneumonitą [81], aspergiliomą [82] ir invazinę aspergiliozę [83].

Didelis A. fumigatus pelėsio patogeniškumas priklauso nuo jo termotolerancijos [84] (dėl ko pelėsis gali augti žmogaus organizmo temperatūroje) ir dėl mažo sporų dydžio (23 µm) [85], kurios sugeba pasiekti smulkiuosius kvėpavimo takus. Nepaisant to, kad A. fumigatus yra svarbus plaučių ligų patogenezėje ir kolonizuoja plaučius, tačiau A. fumigatus nėra aplinkoje dominuojantis Aspergillus genties pelėsis. Labiausiai paplitę pelėsiai iš Aspergillus genties yra A. niger, A. restrictus, A. versicolor ir A. ochroaceous [86]. Kelių studijų duomenimis, IgE sensibilizacija A. fumigatus ir / ar kvėpavimo takų kolonizacija astma sergantiems asmenims yra susijusi su sumažėjusia plaučių funkcija [8789] ir sunkesne ligos eiga [90].

Nustatyta daug Aspergillus genties alergenų. Kai kurie alergenų yra genčiai ar rūšiai specifiški, o kiti – panalergenai, kurie lemia kryžmiškumą būryje ar šeimoje [91]. Asp f 2 yra rūšiai specifiškas didysis A. fumigatus alergenas, kuriam įsijautrinimas siekia 96 proc. [92], Asp f 4 – kitas gerai ištirtas specifinis alergenas, kuriam įsijautrinimas siekia 92 proc. [93]. Daugumoje tyrimų plačiai nagrinėjami  Asp f 1, f 2, f 3, f 4 ir f 6 alergenai, kaip į diagnostiniai žymenys, svarbūs diagnozuojant alerginę bronchopulmoninę aspergiliozę (ABPA), tačiau duomenys yra kontroversiški [94]. Nors kai kurie alergenai, tokie kaip Asp f 9 [95] ir neseniai nustatytas Asp f 34 [96], turi santykinai didelį sekos specifiškumą A. fumigatus pelėsiui ir turi didelė klinikinę reikšmę sensibilizacijai tarp ABPA sergančių asmenų, tačiau dar trūksta tyrimų duomenų. Asp n 14 ir Asp n 25 iš A. niger ir Asp o 1 iš A. orizae nustatyti alergenai svarbūs profesinės alergijos atvejais. Pastebėtina, kad dauguma A. fumigatus alergenų buvo nustatyti naudojant žmonių, sergančių ABPA, serumą, todėl kiti alergenai, sukeliantys kvėpavimo takų alergijas, nėra gerai ištirti [16].

 

Alerginis rinitas, alerginis grybelinis rinosinusitas

Alerginis rinitas, sukeltas grybelio, paprastai simptomais nesiskiria nuo kitos etiologijos alerginio rinito. Tokie pacientai dažnai yra atopiški ir yra alergiški kitiems alergenams, tarkime, žiedadulkėms, todėl apie sensibilizaciją grybeliams retai pagalvojama [6].

Alerginis grybelinis rinosinusitas (AGRS) – tai neinvazinių grybelių sukelta sinusų liga, aprašyta prieš 40 metų ir šiuo metu išskiriama kaip atskira lėtinio rinosinusito forma, kuri yra unikali dėl organizmo sąveikos su pelėsiu [97]. Ši patologija sudaro 5–10 proc. visų lėtinių rinosinusitų atvejų ir sudaro 6–9 proc. lėtinių rinosinusito atvejų, kai yra reikalingas chirurginis gydymas [98] ir, vienų autorių duomenimis, apie 50 proc. [99], kitų – 37 proc. [100] pacientų kartu serga ir astma.

Liga gali pasireikšti nuo labai silpnų iki sunkių simptomų. Vangūs simptomai, tokie kaip beskausmė ir palaipsniui išsivystanti nosies obstrukcija, uoslės praradimas, padidėjusi gleivių gamyba, gali progresuoti metų metus [101] prieš atsirandant tokiems sunkiems simpotomams, kaip regos pakitimai [102]. Pacientai, sergantys AGRS, dažnai yra atopiški, turintys IgE sukeliamą sensibilizaciją įvairiems įkvepiamiems alergenams ir kartu sergantys alerginiu rinitu ir / ar astma. Nosies užburkimas, rinorėja, užnosinis gleivių tekėjimas – dažniausi simptomai, prasidedantys palaipsniui. Sergant šia liga, sinusuose gaminamos gleivės yra rudos, tirštos, kartais kraujingos, dažniausiai apibūdinamos kaip tirštas riešutų sviestas, ir tai yra skiriamasis AGRS požymis [99]. Gleivingas sekretas yra klampus, jį sudaro tankiai išsidėstę eozinofilai, dažnai su kitais degranuliacijos požymiais (pvz., Charcoto-Leydeno kristalai) bei grybelių hifais [103]. Šios gleivės plečiasi sinuso viduje, todėl plečiasi kaulinės ir audinių struktūros, galiausiai sukeldamos veido asimetriją, deformaciją, išverstakumą [104]. Daugumai pacientų ligos pradžioje ši diagnozė neįtariama, nebent gleivėse ar patologiniame mėginyje randama grybų elementų [97].

Lėtinio sinusito simptomai ir specifinių išskyrų radimas galėtų patvirtinti AGRS diagnozę, tačiau paciento sensibilizacija pelėsiui yra ligos priežastis ir būtinas radinys diagnostikoje. Tai gali būti patvirtinama atlikus odos dūrio mėginius ar specifinių IgE tyrimą. Nepaisant to, sensibilizacija gali būti nustatoma ir kitu lėtiniu sinusitu sergančiam žmogui. Bendrojo IgE kiekis yra gerokai didesnis AGRS atveju [105].

AGRS patogenezėje svarbiausi yra Aspergillus genties grybeliai, mažiau – Bipolaris, Curvularia ir Alternaria [106]. AGRS pirmą kartą 1976 metais diagnozuotas pacientui, sergančiam alergine bronchopulmonine aspergilioze, radus specifinių gleivių kamščius prienosiniuose ančiuose [107], todėl AGRS kartais apibūdinamas kaip viršutinių kvėpavimo takų alerginės bronchopulmoninės aspergiliozės versija, nors kartu šios ligos pasireiškia retai [79].

Diagnostikai taip pat svarbūs vizualiniai metodai – kompiuterinė tomografija ir magnetinio rezonanso tyrimas. Šiais metodais nustatomi AGRS būdingi specifiniai pokyčiai (išplitęs pažeidimas, dažniausiai su kaulo suplonėjimu ir / ar erozijomis. Kaulinė ir minkštųjų audinių invazija nebūdinga) [108].

Šio rinosinusito priežastis yra alergija grybeliui. Uždegimas, stebimas sergant AGRS, nėra paprastai paaiškinamas tradiciniu IgE sukeliamos reakcijos mechanizmu, tačiau nėra iki galo aiškus. Tai lėtinis, intensyvus Th2 medijuotas uždegimas, specifinių IgE gamyba prieš grybelį, putliųjų ląstelių degranuliacija, eozinofilų infiltracija. Grybeliui kolonizuojant ir proliferuojant sinusuose, sukeliamas stiprus imuninis atsakas, dėl kurio vyksta gleivių produkcija [109, 110].  

Pagrindiniai šios ligos diagnostikos kriterijai yra įsijautrinimas keletui pelėsių ir kitiems alergenams, nosies polipozė, specifiniai pokyčiai užfiksuoti kompiuterinės tomografijos tyrimu, eozinofilija gleivėse be aplinkinių minkštųjų audinių invazijos, grybeliai sinusų turinyje po operacijos [111113]. Mažieji kriterijai yra astmos anamnezė, vienpusė ligos eiga, radiologiniai kaulų erozijos duomenys, išaugintos grybelių kultūros, Charcoto-Leyedeno kristalai chirurgiškai pašalintam turinyje ir eozinofilija kraujyje. Diagnostikos kriterijai pagal Bent ir Kuhn pateikiami 1 lentelėje [114]. Pacientai turi atitikti visus didžiuosius kriterijus, o mažieji kriterijai yra tik pagalbiniai.

Šios ligos gydymas yra medikamentinis ir chirurginis. Dažniausiai pacientas kreipiasi jau išbandęs dalį medikamentų, neefektyviai gydadamas lėtinį rinosinusitą. Šios ligos atveju ankstyvas chirurginis gydymas yra labai svarbus, siekiant pašalinti kiek įmanoma daugiau grybelio bei gleivingų išskyrų, todėl medikamentinis gydymas veiksmingesnis. Visiškas gleivių išvalymas svarbus sustabdyti ir apsaugoti nuo galimų skeleto deformacijų, kurios būdingos progresuojant ligai. Taigi chirurginis gydymas yra svarbus pirmasis žingsnis, tačiau medikamentinis gydymas būtinas, siekiant išvengti ligos pasikartojimo. Daugybe medikamentų bandyta gydyti šį sinusitą – tiek sisteminiais, tiek vietiniais gliukokortikosteroidais (GKK), sisteminiais bei vietiniais vaistais nuo grybeių, leukotrienų antagonistais, specifine alergenų imunoterapija. GKK gydant šią ligą atlieka svarbų vaidmenį. Sisteminiai GKK padidina išgijimų dažnį tiems, kam liga kartojasi. Šio gydymo fone ligos eiga lengvesnė, prailgina laiką iki chirurginio gydymo, sumažina bendrojo IgE kiekį [115, 116]. Rekomenduojamas trumpas kursas sisteminiais GKK prieš operaciją, siekiant sumažinti polipus, gleivinės paburkimą ir t. t. [117], tačiau svarbiausia sisteminius GKK skirti pooperaciniu laikotarpiu, kol nebus galima skirti vietinių GKK [118]. Vietiniai GKK skiriami kuo greičiau po operacijos.

Tiek sisteminiai, tiek vietiniai vaistai nuo grybelio buvo bandyti plačiai naudoti šiai ligai gydyti, tačiau, tyrimų duomenimis, šis gydymas turi labai mažą įtaką ar visai jos neturi gydant AGRS [119].

Keletas studijų atlikta taikant specifinę alergenų imunoterapiją skelbia, kad imunoterapija galėtų būti efektyvus papildomas AGRS gydymo būdas. Šių studijų duomenimis, taikant alergenų specifinę imunoterapiją grybeliui, pagerėja gyvenimo kokybė, sumažėja GKK poreikis ir chirurginių intervencijų dažnis [120125]. Tačiau tikslių rekomendacijų ir rezultatų trūksta. Literatūros duomenimis, gydant leukotrienų antagonistais gautas geras atsakas [126], tačiau klinikinių duomenų trūksta.

 

Aspergillus grybelio indukuota astma, pelėsio sukelta sunki alerginė astma

Įvairių tyrimų duomenimis, nustatytas ryšys tarp alergijos grybeliui ir astmos pasireiškimo vaikystėje dažnio, epideminių astmos paūmėjimų bei sunkios astmos eigos. Literatūroje išskiriami terminai Aspergillus grybelio indukuota astma ir pelėsio sukelta sunki alerginė astma.

Aspergillus grybelio indukuota astma (AIA) – tai IgE medijuota padidėjusio jautrumo reakcija prieš Aspergillus genties alergenus, kuri pasireiškia astma. Tyrimais nustatyta koreliacija tarp sensibilizacijos Aspergillus ir bronchų obstrukcijos sunkumo. Atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 105 asmenys sergantys astma, iš jų 30 (28,5 proc.) buvo įsijautrinę Aspergillus genties grybeliams [127]. Nustatyta, kad šie pacientai sirgo sunkesne astmos forma nei kitiems alergenams įsijautrinę pacientai. Statistiškai patikimais duomenimis šių asmenų ligos trukmė buvo ilgesnė, pasižymėjo didesniu eozinofilų bei IgE kiekiu kraujyje ir didesniu suvartojamų sisteminių GKK kiekiu per metus. Todėl autoriai rekomenduoja visus pacientus, sergančius astma, tirti dėl įsijautrinimo Aspergillus. Naujaisiais duomenimis, nustatyta padidėjusi bronchektazių rizika asmenims, sergantiems AIA [128131].

Terminas pelėsio sukelta sunki alerginė astma apibūdina astma sergančius asmenis, kurie yra alergiški grybeliui (dažniausiai Aspergillus rūšims, bet nebūtinai). Jiems dažnai pasireiškia astmos paūmėjimai, kuriems gydyti reikalinga hospitalizacija [132]. Pelėsio sukeltai sunkiai alerginei astmai būdinga sunkiai kontroliuojama astma, nustatytas įsijautrinimas grybeliui ir padidėjusi bendro IgE koncentracija (bet ne >1 000 kU/l). Palyginti su alergine bronchopulmonine aspergilioze, nebūdingi gleivių kamščiai bronchuose, taip pat ABPA gali pasireikšti lengva ir vidutinio sunkumo astma sergantiems asmenims [133]. Nustatyta, kad pelėsio sukeltos sunkios alerginės astmos gydymui didelę reiškmę turi antigrybelinis gydymas itrakonazolu, o vorikonazolas efekto neturi. Autorių nuomone, tokie duomenys galėtų būti dėl itrakonazolo ir gliukokortikosteroidų tarpusavio sąveikos [134, 135].

 

Alerginė bronchopulmoninė aspergiliozė

ABPA yra imuniteto paskatinta plaučių liga, kurią sukelia padidėjęs organizmo jautrumas grybeliui, ir dažniausiai pasireiškia sergantiems astma ar cistine fibroze [136]. Nors pirmasis šios ligos atvejis buvo aprašytas 1952 metais Jungtinėje Karalystėje, tačiau išlieka dar daug neatsakytų klausimų ligos patogenezėje, kuriami standartizuoti diagnostikos kriterijai, gydymo protokolai. ABPA dažniausiai sukelia Aspergillus fumigatus grybelis, kuris pasižymi dideliu virulentiškumu, gebėjimu išgyventi įvairiomis aplinkos sąlygomis, dideliu fermentiniu aktyvumu. Ligą gali sukelti ir kitos rūšies grybelis. Tokiu atveju liga vadinama alergine bronchopulmonine mikoze [137]. Imuniteto sukeltas plaučių pažeidimas iki galo nėra aiškus. Grybelio alergenai, pakartotinai patekę į organizmą, sukelia polikloninį antikūnų atsaką, dėl ko padidėja IgE ir IgG antikūnų koncentracija prieš Aspergillus fumigatus grybelį [138, 139]. Kitų autorių duomenimis, su ligos patogeneze susijusios I, III ir IV tipo padidėjusio jautrumo reakcijos, be audinių invazijos [140].

Dėl nepatvirtintų vienodų diagnostikos kriterijų ir standartizuotų testų tikslų ligos paplitimą pasaulyje sudėtinga įvertinti. Remiantis tarptautiniais duomenimis, ABPA paplitimas astma sergančiųjų grupėje yra 6 proc. [141]. Cistine fibroze sergančių asmenų grupėje ABPA dažnis svyruoja nuo 2 iki 15 proc. [142]. David W. Denning apskaičiavo, kad šia liga serga apie 2,5 proc. astma sergančių suaugusiųjų [143].  

Šios plaučių ligos eiga dažniausiai yra vangi ir užsitęsusi. Klinika gali būti nuo lengvos astmos simptomų iki išplitusios plaučių ligos su kvėpavimo sutrikimu [144]. Negydant liga dažnai sukelia lėtinius fibrozinius plaučių pažeidimus, kurie panašūs į postuberkuliozinius plaučių pakitimus [145].  Be astmos, ABPA gali būti susijusi ir su kitomis atopinėmis ligomis. Nors atopija pasireiškia ankstyvo amžiaus pacientams, tačiau ABPA dažniausiai pasireiškia sulaukus 20–30 metų, nors gali pasireikšti ir vaikams [146, 147] ar net kūdikiams [148]. Gelsvai rudų skreplių iškosėjimas, ypač tarp sergančiųjų sunkiai kontroliuojama astma, ir eozinofilija kraujyje rodo didelę ABPA tikimybę [149]. Analizuojant 113 ABPA sergančių pacientų simptomus, kosulys ir dusulys buvo dažniausi simptomai ir pasireiškė 99 proc. pacientų, skrepliavimas – 98 proc., švokštimas – 97 proc., kraujo iškosėjimas – 41 proc. Nosies simptomai pasireiškė 45 proc., skreplių kamštukus iškosėjo 37 proc., o nosyje skreplių kamštukai pasireiškė 6 proc. pacientų. Šeiminė ar asmeninė atopinė anamnezė nustatyta 50 proc. pacientų [150].

Šiuo metu nėra vieno sutarimo, kuris patvirtintų bendrus diagnostinius kriterijus. Kelių autorių siūlomi kriterijai pateikiami 2 lentelėje. Nuo 1952 metais pirmojo ligos aprašyto atvejo buvo žinoma, kad ligai būdingi rentgenogramose matomi difuziniai trumpalaikiai plaučių infiltratai [151]. Šie pakitimai nustatomi daugumai ABPA sergančių pacientų, todėl Rosenbergas ir Patersonas šį požymį įtraukė į didžiųjų ABPA kriterijų sąrašą [152]. Tiriant 1 340 rentgenogramų, padarytų 113 pacientų, sergančių ABPA, trumpalaikiai šešėliai nustatyti 89 proc. atvejų [150]. Šie praeinantys plaučių infiltratai, matomi rentgenogramoje, atspindi ligos aktyvumą ir dažniausiai stebimi ūmios ligos ar paūmėjimo atvejais. Nėra tokios plaučių vietos, kurios negalėtų pažeisti ši patologija, tačiau pažeidimas dažniausiai stebimas viršutinėse plaučių skiltyse [153]. Pakitimai dažnai painiojami su tuberkulioziniu pažeidimu. Kompiuterinė tomografija svarbi norint įvertinti plaučių pokyčius dėl bronchektazių. Centrinės bronchektazės yra svarbus diagnostinis kriterijus. Be bronchektazių, dar būdingi visiškai okliuzuotų bronchų vaizdai, būdingi gleivių kamščiai, kurie nustatyti 28 proc. pacientų, sergančių ABPA [154]. ISHAM (angl. nternational Society for Human and Animal Mycology) darbo grupė šį radinį traktuoja kaip patognomoninį ABPA ir sieja su gerokai didesne eozinofilų koncentracija kraujyje, bendrojo IgE kiekiu ir specifinių IgE koncentracija [155]. Diagnozuojant ABPA, įsijautrinimas A. fumigatus turi būti patvirtintas odos dūrio mėginiais, nors šiuo atveju tyrimas nėra labai specifiškas, nes, kai kurių autorių duomenimis, įsijautrinimas nustatomas net 40 proc. sergančiųjų astma ir 56 proc. – cistine fibroze [156].

Diagnostikoje ne mažiau svarbūs ir laboratoriniai tyrimai. Vienas kriterijų – eozinofilija. Per ligos paūmėjimus eozinofilų kiekis kraujyje gali siekti 1 000–3 000/µl. ISHAM darbo grupė šį kriterijų priskyrė prie kitų kriterijų, nes eozinofilija gali pasireikšti ir kitų ligų, susijusių su grybeliais, metu, taip pat išnykti vartojant sisteminius GKK. Bendrojo IgE kieko padidėjimas kraujyje – vienas iš diagnostikos kriterijų, būtinas patvirtinant šią diagnozę, tačiau vis dar išlieka skirtinga nuomonė dėl koncentracijos slenksčio. Pagal Rosenbero-Pattersono ir ISHAM darbo grupės siūlomus diagnostinius kriterijus, bendrojo IgE koncentracija turėtų viršyti 1 000 IU/ml [152], o Greenbergeno kriterijuose nurodoma 417 IU/ml riba [80]. Svarbus specifinių IgE ar IgG, susidariusių prieš A. fumigatus, nustatymas.

Pagrindiniai medikamentai gydant ABPA yra GKK [157]. Šiuo metu šis gydymas laikomas efektyviausiu, nors tikslių duomenų trūksta. Antigrybelinis gydymas taikomas kaip pagalbinis, derinant su GKK. Daug žadantis gydymas omalizumabu – monokloniniu antikūnu prieš IgE. Pradinių tyrimų duomenimis, gydymas omalizumabu sumažino hospitalizacijų dažnį dėl ABPA paūmėjimo cistine fibroze  sergantiems asmenims, sumažino sisteminių GKK poreikį [158–161].

 

Apibendrinimas

IgE sukeliama alergija grybeliams dažnai yra susijusi su astma, ypač sunkia astmos forma, kuria gali sirgti tiek vaikai, tiek suaugusieji. Klinikinių simptomų paūmėjimus, pasireiškiančius dėl alergijos Alternaria ir Cladosporium genčių grybeliams, galima nuspėti, nes jų sporų kiekis aplinkoje priklauso nuo klimatinių sąlygų. Tuo tarpu termotolerantiški Aspergillus ir Penicillium rūšies grybeliai priklausomybės nuo klimato sąlygų neturi, o dėl galimybės kolonizuoti apatinius kvėpavimo takus gali sukelti sudėtingas alergines kvėpavimo takų ligas. Standartizuotų tyrimų, diagnostikos ir gydymo protokolų trūkumas lemia prastesnę šių ligų diagnostiką, nors tyrimų duomenys rodo, kad šio tipo alergija nėra tokia ir reta, tik nelabai dažnai diagnozuojama.

1 lentelė. Alerginio grybelinio rinosinusito diagnostikos kriterijai

Didieji kriterijai

Mažieji kriterijai

I tipo padidėjęs jautrumas grybeliui (patvirtintas ODM, specifiniais IgE)

Nosies polipozė

Specifiniai radiniai kompiuterinės tomografijos metodu

Eozinofilinės gleivės be invazijos į aplinkinius audinius

Grybelių radimas gleivėse

Astma

Vienpusis pažeidimas

Kaulų erozijos

Išaugintos grybų kultūros

Charcoto-Leyedeno kristalai

Eozinofilija kraujyje

 ODM – odos dūrio mėginiai.

2 lentelė. Alerginės bronchopulmoninės aspergiliozės diagnostiniai kriterijai

Rosenbergo-Pattersono kriterijai [19]

Didieji kriterijai:

· Astma

· Rentgenogramose matomi difuziniai trumpalaikiai plaučių infiltratai

· Teigiamas alerginis odos mėginys Aspergillus antigenu

· Padidėjęs bendrojo IgE kiekis

· Precipituojantys antikūnai prieš Aspergillus

· Eozinofilija kraujyje

· Padidėjęs kiekis IgE ir IgG prieš Aspergillus fumigatus

· Centrinės bronchektazės su normaliais distaliniais bronchais

Mažieji kriterijai:

· Gelsvai rudų skreplių iškosėjimas

· Skrepliuose aptinkama Aspergillus

· Padidėjęs odos jautrumas  Aspergillus

Minimalūs būtinieji kriterijai [24]

· Astma

· Teigiamas alerginis odos mėginys Aspergillus antigenu

· Padidėjęs bendrojo IgE kiekis (417 kU/l)

· padidėjęs IgE/IgG prieš Aspergillus fumigatus

· centrinės bronchektazės, nesant distalinių bronchektazių

Tikrieji minimalieji kriterijai [1]:

· Astma

· Teigiamas alerginis odos mėginys Aspergillus antigenui

· Padidėjęs bendro IgE kiekis (417 kU/l)

· Centrinės bronchektazės, kai nėra distalinių bronchektazių

ISHAM (angl. International Society for Human and Animal Mycology) darbo grupės kriterijai [30]

Predisponuojančios būklės:

· Astma

· Cistinė fibrozė

Privalomieji kriterijai:

· Teigiamas alerginis odos mėginys Aspergillus antigenui (greitojo tipo) ar specifiniai IgE susidarę prieš Aspergillus fumigatus

· Padidėjęs bendrojo IgE kiekis

Kiti kriterijai (≥2):

· Precipituojantys ar IgG antikūnai prieš A. fumigatus

· ABPA būdingi rentgenologiniai pokyčiai

· Eozinofilų kraujyje skaičius >500 ląst./µl (nevartojus gliukokortikosteroidų)

 

Simona Kašinskaitė

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Imunologijos ir alergologijos klinika

Literatūra

  1. Crameri R, Zeller S, Glaser AG, Vilhelmsson M, Rhyner C. Cross-reactivity among fungal allergens: a clinically relevant phenomenon? Mycoses 2009;52: 99-106.
  2. Żakowska Z, Stobińska H. Microbiology and hygiene in the food industry. Politechnika Łódzka, Łodź 2000.
  3. Pałczyński C, Kieć-Świerczyńska M. Allergology and Clinical Toxicology in rural areas [Polish]. Łódź 2000.
  4. Lugauskas A., Mikromicetų išplitimas ir jų veiklos reguliavimo galimybės. 2007.
  5. Šveistytė L., Lugauskas A., Mikromicetai aplinkos ore. 2007.
  6. Rick EM, Woolnough K, Pashley CH, Wardlaw AJ. Allergic Fungal Airway Disease. J Investig Allergol Clin Immunol 2016; Vol. 26(6): 344-354.
  7. Beguin H, Nolard N. Mould biodiversity in homes. II. Air and surface analysis of 130 dwellings. Aerobiologia 1994;10: 157-166.
  8. Harrison PT. Creature comforts-living with mites and moulds. Clin Exper Allergy 1999; 29: 148-9.
  9. Nolard N. Mold allergy: 25 years of indoor and outdoor studies in Belgium. Allerg Immunol (Paris) 2001; 33: 101-102.
  10. Oppermann H. Exposure status of East and West German households with house dust mites and fungi. Gesundheitswesen 2001; 63: 85-89.
  11. Gąska-Jedruch U, Dudzinska MR. Microbial contaminants in indoor air [Polish]. Conference materials of Third National Wioletta A. Żukiewicz-Sobczak Postępy Dermatologii i Alergologii XXX; 2013/1 45 Congress of Environmental Engineering. Lublin,13-17.09.2009, 31-40.
  12. Żukiewicz-Sobczak W, Cholewa G, Krasowska E, et al. Pathogenic fungi in the work environment of organic and conventional farmers. Postep Derm Alergol 2012; 29: 256-262.
  13. Pałczyński C, Wiszniewska M, Walusiak J. Moulds as occupational allergen. Alergia 2007;4:28-32.
  14. Żukiewicz-Sobczak W, Cholewa G. Fungi and substances produced by them as a threat to the health of agricultural workers and animal breeders [Polish]. Institute of Rural Health in Lublin 2011; 96-102.
  15. Klarić MS, Varnai VM, Ljubičić Čalušić A, Macan J. Occupational exposure to airborne fungi in two Croatian sawmills and atopy in exposed workers. Ann Agric Environ Med 2012; 19: 213-219.
  16. Fukutomi Y, Taniguchi M. Sensitization to fungal allergens: Resolved and unresolved issues. Allergology International 64 (2015) 321-331.
  17. Twaroch TE,Curin M, Valenta R, Swoboda I. Mold allergens in respiratory allergy: from structure to therapy. Allergy Asthma Immunol Res. 2015 May;7(3):205-220.
  18. Newson R, Strachan D, Corden J, Millington W. Fungal and other spore counts as predictors of admissions for asthma in the Trentregion. Occup Environ Med 2000;57:786-92.
  19. Crameri R, Garbani M, Rhyner C, Huitema C. Fungi: the neglected allergenic sources. Allergy 2014;69:176-185.
  20. Simon-Nobbe B, Denk U, Pöll V, Rid R, Breitenbach M. The spectrum of fungal allergy. Int Arch Allergy Immunol 2008;145:58-86.
  21. Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F, et al. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ 2002;325:411-414.
  22. Jo EJ, Kim MY, Lee SE, et al. Eosinophilic airway inflammation and airway hyperresponsiveness according to aeroallergen sensitization pattern in patients with lower airway symptoms. Allergy Asthma Immunol Res 2014;6:39-46.
  23. Iossifova YY, Reponen T, Ryan PH, et al. Mold exposure during infancy as a predictor of potential asthma development. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102: 131-137.
  24. Rosenbaum PF, Crawford JA, Anagnost SE, et al. Indoor airborne fungi and wheeze in the first year of life among a cohort of infants at risk for asthma. J Expo Sci Environ Epidemiol 2010; 20:503-515.
  25. Holme J, Hägerhed-Engman L, Mattsson J, et al. Culturable mold in indoor air and its association with moisture-related problems and asthma and allergy among Swedish children. Indoor Air 2010; 20:329-340.
  26. Garrett MH, Rayment PR, Hooper MA, Abramson MJ, Hooper BM. Indoor airborne fungal spores, house dampness and associations with environmental factors and respiratory health in children. ClinExp Allergy 1998;28:459-467.
  27. Nolles G, Hoekstra MO, Schouten JP, Gerritsen J, Kauffman HF. Prevalence of immunoglobulin E for fungi in atopic children. ClinExp Allergy 2001;31:1564-1570.
  28. Andriessen JW, Brunekreef B, Roemer W. Home dampness and respiratory health status in european children. ClinExp Allergy 1998;28:1191-1200.
  29. Hagmolen of Ten Have W, van den Berg NJ, van der Palen J, van Aalderen WM, Bindels PJ. Residential exposure to mould and dampness is associated with adverse respiratory health. ClinExp Allergy 2007;37:1827-1832.
  30. Meng J, Barnes CS, Rosenwasser LJ. Children’s Mercy Center for Environmental Health. Identity of the fungal species present in the homes of asthmatic children. ClinExp Allergy 2012;42:1448-1458.
  31. Lacey J. Spore dispersal – its role in ecology and disease: the British contribution to fungal aerobiology. Mycol Res 1996;100:641-660.
  32. Oh SY, Fong JJ, Park MS, Chang L, Lim YW. Identifying airborne fungi in Seoul, Korea using metagenomics. J Microbiol 2014;52: 465-472.
  33. Bowyer P, Fraczek M, Denning DW. Comparative genomics of fungal allergens and epitopes shows widespread distribution of closely related allergen and epitope orthologues. BMC Genomics 2006; 7:251.
  34. Green BJ, Yli-Panula E, Tovey ER. Halogen immunoassay, a new method for the detection of sensitization to fungal allergens; comparisons with conventional techniques. Allergol Int 2006;55:131-139.
  35. Valenta R, Ferreira F, Focke-Tejkl M, Linhart B, Niederberger V, Swoboda I, et al. From allergen genes to allergy vaccines. Annu Rev Immunol 2010;28:211-241.
  36. Herrera-Mozo I, Ferrer B, Luís Rodriguez-Sanchez J, Juarez C. Description of a novel panallergen of cross-reactivity between moulds and foods. Immunol Invest 2006;35:181-197.
  37. Levetin E,Horner WE, Scott JA. Taxonomy of Allergenic Fungi. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 May-Jun;4(3):375-385.
  38. de Ana SG, Torres-Rodriguez JM, Ramirez EA, Garcia SM, Belmonte-Soler J. Seasonal distribution of Alternaria, Aspergillus, Cladosporium and Penicillium species isolated in homes of fungal allergic patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2006;16:357- 363.
  39. Kustrzeba-Wojcicka I, Siwak E, Terlecki G, Wolanczyk-Medrala A, Medrala W. Alternaria alternata and its allergens: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 2014;47:354-365.
  40. Pulimood TB, Corden JM, Bryden C, Sharples L, Nasser SM. Epidemic asthma and the role of the fungal mold Alternaria alternata. J Allergy Clin Immunol 2007;120:610-617.
  41. Randriamanantany ZA, Annesi-Maesano I, Moreau D, Raherison C, Charpin D, Kopferschmitt C, et al. Alternaria sensitization and allergic rhinitis with or without asthma in the French Six Cities study. Allergy 2010;65:368-375.
  42. Nelson HS, Szefler SJ, Jacobs J, Huss K, Shapiro G, Sternberg AL. The relationships among environmental allergen sensitization, allergen exposure, pulmonary function, and bronchial hyperresponsiveness in the Childhood Asthma Management Program. J Allergy Clin Immunol 1999;104:775-785.
  43. Fernandez C, Bevilacqua E, Fernandez N, Gajate P, de la Camara AG, Garcimartin M, et al. Asthma related to Alternaria sensitization: an analysis of skin-test and serum-specific IgE efficiency based on the bronchia. Perzanowski MS, Sporik R, Squillace SP, Gelber LE, Call R, Carter M, et al. Association of sensitization to Alternaria allergens with asthma among school age children. J Allergy Clin Immunol 1998;101:626e32.l provocation test. ClinExp Allergy 2011;41:649-656.
  44. Peat JK, Tovey E, Mellis CM, Leeder SR, Woolcock AJ. Importance of house dust mite and Alternaria allergens in childhood asthma: an epidemiological study in two climatic regions of Australia. Clin Exp Allergy 1993;23:812-820.
  45. Arbes Jr SJ, Gergen PJ, Vaughn B, Zeldin DC. Asthma cases attributable to atopy: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1139-1145.
  46. Sunyer J, Soriano J, Anto JM, et al. Sensitization to individual allergens as risk factors for lower FEV1 in young adults. European Community Respiratory Health Survey. Int J Epidemiol 2000;29:125-130.
  47. Neukirch C, Henry C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Is sensitization to Alternariaalternata a risk factor for severe asthma? A population based study. J Allergy Clin Immunol 1999;103:709-711.
  48. Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ 2002;325:411-414.
  49. O’Driscoll BR, Hopkinson LC, Denning DW. Mold sensitization is common amongst patients with severe asthma requiring multiple hospital admissions. BMC Pulm Med 2005;5:4.
  50. O’Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP, Somers MJ, O’Connell EJ, Ballard DJ, et al. Exposure to an aeroallergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N Engl J Med 1991;324:359-363.
  51. Black PN, Udy AA, Brodie SM. Sensitivity to fungal allergens is a risk factor for life-threatening asthma. Allergy 2000;55:501-504.
  52. Nambu M, Kouno H, Aihara-Tanaka M, Shirai H, Takatori K. Detection of fungi in indoor environments and fungus-specific IgE sensitization in allergic children. World Allergy Organ J 2009;2:208-212.
  53. Ara K, Aihara M, Ojima M, Toshima Y, Yabune C, Tokuda H, et al. Survey of fungal contamination in ordinary houses in Japan. Allergol Int 2004;53: 369-377.
  54. Rosenbaum PF, Crawford JA, Anagnost SE, Wang CJ, Hunt A, Anbar RD, et al. Indoor airborne fungi and wheeze in the first year of life among a cohort of infants at risk for asthma. J Expo Sci Environ Epidemiol 2010;20:503-515.
  55. Kleine-Tebbe J et al. Predominance of the major allergen (Alt a I) in Alternaria sensitized patients. Clin Exp Allergy. 1993;23:211–218.
  56. Breitenbach M, Simon-Nobbe B. The allergens of Cladosporium herbarum and Alternaria alternata. Chem Immunol. 2002;81:48–72.
  57. Bush RK, Sanchez H, Geisler D. Molecular cloning of a major Alternaria alternata allergen, rAlt a 2. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:665–671.
  58. Bensch K, Braun U, Groenewald JZ, Crous PW. The genus Cladosporium. Stud Mycol 2012;72:1-401.
  59. Bensch K, Groenewald JZ, Dijksterhuis J, Starink-Willemse M, Andersen B, Summerell BA, et al. Species and ecological diversity within the Cladosporium cladosporioides complex Davidiellaceae, Capnodiales). Stud Mycol 2010;67:1-94.
  60. Dales RE, Cakmak S, Judek S, et al. The role of fungal spores in thunderstorm asthma. Chest 2003;123:745-750.
  61. Meng J, Barnes CS, Rosenwasser LJ. Identity of the fungal species present in the homes of asthmatic children. Clin Exp Allergy 2012;42:1448-458.
  62. Jaakkola MS, Ieromnimon A, Jaakkola JJ. Are atopy and specific IgE to mites and molds important for adult asthma? J Allergy Clin Immunol 2006;117: 642-648.
  63. Cazzoletti L, Marcon A, Corsico A, et al. Asthma severity according to Global Initiative for Asthma and its determinants: an international study. Int Arch Allergy Immunol 2010;151:70-79.
  64. Cazzoletti L, Marcon A, Janson C, Corsico A, Jarvis D, Pin I, et al. Asthma control in Europe: a real-world evaluation based on an international populationbased study. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1360-1367.
  65. Bousquet PJ, Chinn S, Janson C, Kogevinas M, Burney P, Jarvis D. Geographical variation in the prevalence of positive skin tests to environmental aeroallergens in the European Community Respiratory Health Survey I. Allergy 2007;62:301-319.
  66. Nasser SM, Pulimood TB. Allergens and thunderstorm asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2009;9:384-390.  
  67. Gravesen S. Fungi as a cause of allergic disease. Allergy 1979;34:135-154.
  68. Schneider PB, Denk U, Breitenbach M, et al. Alternaria alternata NADP-dependent mannitol dehydrogenase is an important fungal allergen. Clin Exp Allergy 2006;36:1513-1524.
  69. Mari A, Schneider P, Wally V, Breitenbach M, Simon-Nobbe B. Sensitization to fungi: epidemiology, comparative skin tests, and IgE reactivity of fungal extracts. Clin Exp Allergy 2003;33:1429-1438.
  70. Chou H, Lin WL, Tam MF, Wang SR, Han SH, Shen HD. Alkaline serine proteinase is a major allergen of Aspergillus flavus, a prevalent airborne Aspergillus species in the Taipei area. Int Arch Allergy Immunol 1999;119:282-290.  
  71. Shen HD, Tam MF, Chou H, Han SH. The importance of serine proteinases as aeroallergens associated with asthma. Int Arch Allergy Immunol 1999;119: 259-264.
  72. Nakagawa-Yoshida K, Ando M, Etches RI, Dosman JA. Fatal cases of farmer’s lung in a Canadian family. Probable new antigens, Penicillium brevi compactum and P olivicolor. Chest 1997;111:245-248.
  73. Park HS, Jung KS, Kim SO, Kim SJ. Hypersensitivity pneumonitis induced by Penicillium expansum in a home environment. ClinExp Allergy 1994;24: 383-385.
  74. Van Assendelft AH, Raitio M, Turkia V. Fuel chip-induced hypersensitivity pneumonitis caused by Penicillium species. Chest 1985;87:394-396.
  75. Bennett J. An Overview of the Genus Aspergillus. In: Machida M, Gomi K, editors. Aspergillus: Molecular Biology and Genomics. Portland, OR: Caister Academic Press; 2010. p. 1-17.
  76. Geiser DM, Klich MA, Frisvad JC, Peterson SW, Varga J, Samson RA. The current status of species recognition and identification in Aspergillus. Stud Mycol 2007;59:1-10.
  77. Cramer RA, Rivera A, Hohl TM. Immune responses against Aspergillus fumigatus: what have we learned? CurrOpin Infect Dis 2011;24:315-322.
  78. Ghosh S, Hoselton SA, Schuh JM. Allergic inflammation in Aspergillus fumigatus-induced fungal asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2015;15:561-572.
  79. Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary Aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 2002;110:685-692.
  80. Thompson 3rd GR, Patterson TF. Fungal disease of the nose and paranasal sinuses. J Allergy Clin Immunol 2012;129:321-326.
  81. Quirce S, Hinojosa M, Blanco R, Cespon C, Yoldi M. Aspergillus fumigatus is the causative agent of hypersensitivity pneumonitis caused by esparto dust. J Allergy Clin Immunol 1998;102:147-148.
  82. Shah A. Concurrent allergic bronchopulmonary aspergillosis and aspergilloma: is it a more severe form of the disease? Eur Respir Rev 2010;19:261-263.
  83. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 1988;26(4):781-803.
  84. Kwon-Chung KJ, Sugui JA. Aspergillus fumigatuse what makes the species a ubiquitous human fungal pathogen? PLoSPathog 2013;9:e1003743.
  85. Mah JH, Yu JH. Upstream and downstream regulation of asexual development in Aspergillus fumigatus. Eukaryot Cell 2006;5:1585-1595.
  86. Chew GL, Rogers C, Burge HA, Muilenberg ML, Gold DR. Dustborne and airborne fungal propagules represent a different spectrum of fungi with differing relations to home characteristics. Allergy 2003;58:13-20.
  87. Fernandez C, Bevilacqua E, Fernandez N, Gajate P, de la Camara AG, Garcimartin M, et al. Asthma related to Alternaria sensitization: an analysis of skin-test and serum-specific IgE efficiency based on the bronchial provocation test. Clin Exp Allergy 2011;41:649-656.   
  88. Agbetile J, Fairs A, Desai D, Hargadon B, Bourne M, Mutalithas K, et al. Isolation of filamentous fungi from sputum in asthma is associated with reduced postbronchodilator FEV1. ClinExp Allergy 2012;42:782-791.
  89. Chen CH, Chao HJ, Chan CC, Chen BY, Guo YL. Current asthma in schoolchildren is related to fungal spores in classrooms. Chest 2014;146:123-134.
  90. Denning DW, O’Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. EurRespir J 2006;27:615-626.
  91. Arruda LK, Platts-Mills TA, Fox JW, Chapman MD. Aspergillus fumigatus allergen I, a major IgE-binding protein, is a member of the mitogillin family of cytotoxins. J Exp Med 1990;172:1529-1532.
  92. Banerjee B, Kurup VP, Greenberger PA, Hoffman DR, Nair DS, Fink JN. Purification of a major allergen, Asp f 2 binding to IgE in allergic bronchopulmonary aspergillosis, from culture filtrate of Aspergillus fumigatus. J Allergy Clin Immunol 1997;99:821-827.
  93. Kurup VP, Banerjee B, Hemmann S, Greenberger PA, Blaser K, Crameri R. Selected recombinant Aspergillus fumigatus allergens bind specifically to IgE in ABPA. Clin Exp Allergy 2000;30:988-993.
  94. Agarwal R, Maskey D, Aggarwal AN, Saikia B, Garg M, Gupta D, et al. Diagnostic performance of various tests and criteria employed in allergic bronchopulmonary aspergillosis: a latent class analysis. PLoS One 2013;8:61-105.
  95. Crameri R. Recombinant Aspergillus fumigatus allergens: from the nucleotide sequences to clinical applications. Int Arch Allergy Immunol 1998;115:99-114.
  96. Glaser AG, Kirsch AI, Zeller S, Menz G, Rhyner C, Crameri R. Molecular and immunological characterization of Asp f 34, a novel major cell wall allergen of Aspergillus fumigatus. Allergy 2009;64:1144-1151.
  97. Hoyt AE,Borish L, Gurrola J, Payne S. Allergic Fungal Rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jul-Aug;4(4):599-604.
  98. Bakhshaee M, Fereidouni M, Mohajer MN, Majidi MR, Azad FJ, Moghiman T. The prevalence of allergic fungal rhinosinusitis in sinonasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013;270(12):3095-3098.
  99. Marple BF. Allergic fungal rhinosinusitis: current theories and management strategies. Laryngoscope. 2001;111(6):1006-1019.
  100. Uri N, Ronen O, Marshak T, Parpara O, Nashashibi M, Gruber M. Allergic fungal sinusitis and eosinophilic mucin rhinosinusitis: diagnostic criteria. J Laryngol Otol 2013;127:867-871.
  101. Marple BF. Allergic fungal rhinosinusitis: a review of clinical manifestations and current treatment strategies. Med Mycol 2006;44:277-284.
  102. Marple BF, Gibbs SR, Newcomer MT, Mabry RL. Allergic fungal sinusitis induced visual loss. Am J Rhinol 1999;13:191-195.
  103. Meltzer EO, Hamilos DL. Rhinosinusitis diagnosis and management for the clinician: a synopsis of recent consensus guidelines. Mayo Clin Proc 2011;86: 427-443.
  104. Aribandi M, McCoy VA, Bazan C. Imaging features of invasive and noninvasive fungal sinusitis: a review. Radiographics 2007;27:1283-1296.
  105. Telmesani LM. Prevalence of allergic fungal sinusitis among patients with nasal polyps. Ann Saudi Med 2009;29:212-214.
  106. Montone KT, Livolsi VA, Feldman MD, Palmer J, Chiu AG, Lanza DC, Kennedy DW, Loevner LA, Nachamkin I. Fungal rhinosinusitis: a retrospective microbiologic and pathologic review of 400 patients at a single university medical center. Int J Otolaryngol. 2012;2012:684835
  107. Safirstein BH. Allergic bronchopulmonaryaspergillosis with obstruction of the upper respiratory tract. Chest. 1976;70(6):788-790.
  108. Aribandi M, McCoy VA, Bazan C. Imaging features of invasive and noninvasive fungal sinusitis: a review. Radiographics 2007;27:1283-1296.
  109. Schubert, M.S.Allergic fungal sinusitis: pathogenesis and management strategies. Drugs. 2004;64:363–374.
  110. Schubert MS, Goetz DW. Evaluation and treatment of allergic fungal sinusitis. II. Treatment and follow-up. J Allergy ClinImmunol 1998; 102:395 – 402.
  111. Vacher G, Niculita-Hirzel H, Roger T. Immune responses to airborne fungi and non-invasive airway diseases. Semin Immunopathol. 2014;37(2):83-96.
  112. Ryan MW, Clark CM. Allergic Fungal Rhinosinusitis and the unified airway: the role of antifungal therapy in AFRS. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(12):75.  
  113. Glass D, Amedee RG. Allergic fungal rhinosinusitis: a review. Ochsner J. 2011;11(3):271-275.
  114. Bent JP 3rd, Kuhn FA. Diagnosis of allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 1994;111(5):580-588.
  115. Kuhn FA, Javer AR. Allergic fungal rhinosinusitis: our experience. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;124(10):1179-1180  
  116. Ryan MW, Marple BF. Allergic fungal rhinosinusitis: diagnosis and management. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;15(1):18-22.
  117. Landsberg R, Segev Y, DeRowe A, et al. Systemic corticosteroids for allergic fungal rhinosinusitis and chronic rhinosinusitis with nasal polyposis: a comparative study. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 136:252 – 257.
  118. Hall, A.G., de Shazo R.D.Immunotherapy for allergic fungal sinusitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012;12:629–634.
  119. Bachert, C., Pawankar, R., Zhang, L., Bunnag, C., Fokkens, W.J., Hamilos, D.L. et al,ICON: chronic rhinosinusitis. World Allergy Organ J. 2014;7:25.
  120. Mabry, R.L., Mabry, C.S.Immunotherapy for allergic fungal sinusitis: the second year. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;117:367–371.  
  121. Mabry, R.L., Manning, S.C., Mabry, C.S.Immunotherapy in the treatment of allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;116:31–35.
  122. Mabry, R.L., Marple, B.F., Folker, R.J., Mabry, C.S.Immunotherapy for allergic fungal sinusitis: three years’ experience. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;119:648–651.
  123. Mabry, R.L., Mabry, C.S.Allergic fungal sinusitis: the role of immunotherapy. Otolaryngol Clin North Am. 2000;33:433–440.  
  124. Folker, R.J., Marple, B.F., Mabry, R.L., Mabry, C.S.Treatment of allergic fungal sinusitis: a comparison trial of postoperative immunotherapy with specific fungal antigens. Laryngoscope. 1998;108:1623–1627.  
  125. Bassichis, B.A., Marple, B.F., Mabry, R.L., Newcomer, M.T., Schwade, N.D.Use of immunotherapy in previously treated patients with allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2001;125:487–490.
  126. Schubert, M.S.Antileukotriene therapy for allergic fungal sinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:466–467.
  127. Maurya V, Gunani SC, Sarma PU et al. Sensitization to Aspergillus antigens and occurence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest 2005; 127: 1252-1259.
  128. Fairs A, Agbetile J, Hargadon B et al. IgE sensitization to Aspergillus fumigatus is associated with reduced lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1362-1368.
  129. Menzies D, Holmes L, McCumesky G, et al. Aspergillus sensitization is associated with airflow limitation and bronchiektasis in severe asthma. Allergy 2011; 66: 679-685.
  130. Agarwal R, Noel V, Aggarwal AN, et al. Clinical significance of Aspergillus sensitisation in bronchial asthma. Mycoses 2011; 54: 531-538.
  131. Agbetile j, Fairs A, Desai D, et al. Isolation of filamentous fungi from sputum in asthma is associated with reduced post-bronchodilator FEV1. Clin Exp Allergy 2012; 42: 782-791.
  132. Simon-Nobbe B, Denk U, Pöll V, Rid R, Breitenbach M. The spectrum of fungal allergy. Int Arch Allergy Immunol 2008;145:58-86.
  133. Denning DW, O`Driscoll BR, Hogaboam CM, et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J 2006; 27; 615-626.
  134. Denning DW, O’Driscoll BR, Powell G, Chew F, Atherton GT, Vyas A, Miles J, Morris J, Niven RM. Randomized controlled trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensitization: the Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) study. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(1):11-18.
  135. Agbetile J, Bourne M, Fairs A, Hargadon B, Desai D, Broad C,Morley J, Bradding P, Brightling CE, Green RH, Haldar P, Pashley CH, Pavord ID, Wardlaw AJ. Effectiveness of voriconazole in the treatment of Aspergillus fumigatus-associated asthma (EVITA3 study). J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):33-39.
  136. Greenberger PA. When to suspect and work up allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 1–4.
  137. GreenbergerPA,Bush RK, Demain JG, Luong A, SlavinRg, Knutsen Allergic bronchopulmonary Aspergillosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec; 2(6): 703–708.
  138. Bhatnagar PK, Banerjee B, Shah A, Sarma PU. Probable role of IgG subclasses in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis.Serodiagn Immunother Infect Dis. 1993;5:123–124.  
  139. Kurup VP. Immunology of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2000 Oct-Dec; 42(4):225-37.
  140. Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and hypersensitivity reactions to fungi. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR, Senior RM, editors.Fishman’s pulmonary diseases and disorders. 3rd ed. New York (NY): McGraw-Hill; 1998. pp. 777–782.
  141. Middleton E Jr., Reed CE, Ellis EF, Greenberger PA. Allergic bronchopulmonaryAspergillosis. In:Middleton E Jr., Reed CE, Ellis EF, et al., eds. Allergy: Principles and Practice. 5th Edn. St. Louis, CV Mosby Co, 1998; pp. 981–993.
  142. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis – state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003; 37: Suppl. 3,225-264.
  143. Denning, D.W., Pleuvy, A., Cole, D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol. 2013;51:361–370.
  144. Ashok Shah, Chandramani Panjabi. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Perplexing Clinical Entity. Allergy Asthma Immunol Res. 2016 Jul; 8(4): 282–297.
  145. Shah A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: an Indian perspective. Curr Opin Pulm Med. 2007 Jan; 13(1):72-80.
  146. Shah A, Bhagat R, Panchal N. Allergic bronchopulmonary aspergillosis with clubbing and cavitation. Indian Pediatr. 1993 Feb; 30(2):248-51.  
  147. Shah A, Kala J, Sahay S. Allergic bronchopulmonary aspergillosis with hilar adenopathy in a 42-month-old boy. Pediatr Pulmonol. 2007 Aug; 42(8):747-8.
  148. Imbeau SA, Cohen M, Reed CE. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in infants. Am J Dis Child. 1977 Oct; 131(10):1127-30.
  149. McCarthy DS, Pepys J .Allergic broncho-pulmonary aspergillosis. Clinical immunology. 2. Skin, nasal and bronchial tests.Clin Allergy. 1971 Dec; 1(4):415-32.
  150. Shah A, Panchal N, Panjabi C. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a review from India [abstract]Allergy Clin Immunol Int. 2003;(Suppl 1):104.
  151. Hinson KF, Moon AJ, Plummer NS. Broncho-pulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases. 1952;7:317–333.
  152. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, Cooper BJ, Roberts M, Harris KE. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis.Ann Intern Med. 1977;86:405–414.
  153. Panchal N, Bhagat R, Pant C, Shah A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: the spectrum of computed tomography appearances.Respir Med. 1997;91:213–219. 
  154. Goyal R, White CS, Templeton PA, Britt EJ, Rubin LJ. High attenuation mucous plugs in allergic bronchopulmonary aspergillosis: CT appearance.J Comput Assist Tomogr. 1992;16:649–650.
  155. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, Saxena AK, Chakrabarti A, Jindal SK. Clinical significance of hyperattenuating mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis: an analysis of 155 patients. 2007;132:1183–1190.
  156. Hutcheson PS, Knutsen AP, Rejent AJ, Slavin RG. A 12-year longitudinal study of Aspergillus sensitivity in patients with cystic fibrosis. 1996;110:363–366.
  157. Fink JN. Therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis.Indian J Chest Dis Allied Sci. 2000;42:221–224.
  158. van der Ent CK, Hoekstra H, Rijkers GT. Successful treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis with recombinant anti-IgE antibody. 2007;62:276–277. 
  159. Kanu A, Patel K. Treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) in CF with anti-IgE antibody (omalizumab).Pediatr Pulmonol. 2008;43:1249–1251.  
  160. Tillie-Leblond I, Germaud P, Leroyer C, Tétu L, Girard F, Devouassoux G, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and omalizumab. 2011;66:1254–1256. 
  161. Collins J, Devos G, Hudes G, Rosenstreich D. Allergic bronchopulmonary aspergillosis treated successfully for one year with omalizumab.J Asthma Allergy. 2012;5:65–70.
Komentarai išjungti.